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功能性胃腸病(Functionalgastrointestinaldisor-ders，FGIDs)是消化科常見的一類疾病，癥狀包括腹脹、腹瀉、便秘與腹痛等，呈慢性、復發性和組合性的特點。根據最新的ＲomaⅣ指南［1］，FGIDs可根據解剖位置、病理生理學和診斷學特點分為33類，較為常見的有功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)、腸易激綜合征(Irritablebowelsyndrome，IBS)、功能性便秘、功能性腹瀉和大便失禁等，這些疾病在同一個患者身上也可能出現重疊。遺傳、心理、飲食、環境與炎癥等多因素交互作用導致了FGIDs。相關流行病學資料顯示，該病在全球的發病率高達40%［2］，女性患者多于男性，其中20%～25%的患者有嚴重的消化系統癥狀，生活質量顯著下降。同時，FGIDs患者存在不同程度的焦慮、抑郁情緒，給患者身心健康和社會生活都帶來極大的負面影響。現今針對FGIDs的治療方法仍主要采用對癥治療和抗抑郁治療。因此，如何根治FGIDs及綜合治療其并發癥仍是世界醫學的難題。腦腸軸是中樞神經系統與腸神經系統之間形成的雙向通路，是“腦腸交互”的結構基礎。通過腦腸軸，來自大腦的信號會影響胃腸感覺、運動與分泌方式以及腸道菌群;相反，胃腸神經、免疫、內分泌與腸道菌群信號也會影響大腦功能。FGIDs與腦腸軸功能紊亂關系密切。針灸是治療FGIDs的綠色安全療法，既往對其機制的研究大多聚焦于對單一靶器官的調節作用，或從神經、內分泌與免疫單方面闡釋針灸對腦腸軸紊亂的調節作用，不能完全闡明針灸治療FGIDs其復雜癥狀的內在機制。因此，基于腦腸之間相互復雜作用探討針灸治療FGIDs的機制對針灸治療該疾病的機制及臨床研究至關重要。本研究擬從針灸治療FGIDs的臨床現狀、與FGIDs病理相關的“腦腸交互”障礙和針灸基于“腦－腸”整體治療功能性胃腸病的效應機制3方面闡釋“針灸－腦腸交互－FGIDs”機理，以期為針灸的臨床應用提供依據。

1針灸治療功能性胃腸病的臨床研究現狀

針灸被認為是治療胃腸道疾病的有效選擇，并作為FGIDs的一種補充和替代療法在全球廣泛應用。1項1075例的多中心、非劣效性的隨機對照試驗結果表明［3］，在8周的治療期間，電針雙側天樞、腹結和上巨虛穴能緩解慢性嚴重功能性便秘癥狀并提高患者生活質量。與假針刺(非穴位淺刺)相比，取中脘、上脘、下脘、氣海、天樞、足三里、內關、百會、神庭與印堂針刺治療4周能明顯緩解餐后窘迫綜合征患者癥狀，提高生活質量，且治療效果可持續12周［4］。以上多中心、高質量的臨床試驗結果肯定了針灸治療FGIDs的療效及安全性。然而，根據GＲADE評級，目前針灸治療FGIDs的隨機對照臨床試驗大多質量較低，主要原因有樣本量不足、盲法缺失及針灸治療方案具有異質性和缺乏長期隨訪等［5］。因此，未來應該進行更多的多中心、隨機和雙盲的高質量隨機對照試驗，以期為針灸治療FGIDs的有效性和安全性提供更強有力的證據。

2與功能性胃腸病病理相關的“腦腸交互”障礙

“腦腸交互”是腦－腸雙向通信的動態交流過程，中樞神經系統通過神經投射和神經內分泌途徑精細調控胃腸功能，胃腸神經、免疫、內分泌信號與腸道菌群信號反饋影響中樞對消化道信號的處理。中樞神經系統功能異常會引起與之關系密切的腸神經系統功能改變，反之亦然，這被稱為“腦腸交互障礙”，現有證據表明FGIDs由“腦腸交互障礙”引起，其機制涉及中樞(心理應激)和外周(胃腸粘膜炎癥、腸道菌群紊亂和內臟超敏反應)方面［1］。根據FGIDs的生物－心理－社會模型，心理社會因素被認為是FGIDs的重要致病因素之一。腦腸軸為心理應激誘導胃腸功能紊亂提供了自主神經和下丘腦－垂體－腎上腺軸(Hypothalamic－pituitary－adrenalaxis，HPA)兩條中樞至消化道的下行傳出通路，胃腸功能受自主神經支配，心理應激導致交感神經張力增加、迷走神經張力降低［6］，自主神經功能紊亂引發FGIDs消化道癥狀，如吞咽困難、便秘和腹瀉等;另一條關鍵通路是HPA軸，在心理應激狀態下［7］，中樞調節下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放因子(Corticotropin－relea-singfactor，CＲF)，激活CＲF信號通路引發局部炎癥反應，增加腸上皮通透性。此外，“腦腸交互障礙”會導致血管活性腸肽(Vasoactiveintestinalpeptide，VIP)、P物質(SubstanceP，SP)與5－羥色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT)等神經肽過度分泌。腸道免疫系統包含多種免疫細胞，如肥大細胞能夠表達多種受體響應來自中樞神經的激素、神經遞質和神經肽的刺激，激活的肥大細胞脫顆粒會進一步釋放大量炎性因子、5－HT、組胺與蛋白酶，加重炎癥并激活腸神經元引起痛覺過敏［8］。

腸道免疫微環境失衡可能更易于有害菌的定植，造成腸道菌群紊亂———表現為有益菌數量減少，有害菌數量增加。有害菌群的代謝產物可直接作用于腸神經元、神經膠質細胞或腸免疫細胞加重炎癥和疼痛信號傳導［9］。此外，急性胃腸感染后部分患者腸黏膜仍存在的慢性炎癥也是誘導FGIDs發病的因素之一，感染誘導產生的細胞因子如IL－1β與細菌內毒素會穿過血腦屏障，影響下丘腦CＲF神經元并激活HPA軸［10］，導致胃腸功能紊亂。胃腸感覺神經元上的傷害性感受器被類胰蛋白酶、組胺、前列腺素、ATP、腺苷與炎性因子等炎癥信號反復激活［11］，導致其敏感度和反應性增加，引發FGIDs“外周痛覺敏化”。感覺神經元上的G蛋白偶聯受體激活導致瞬時受體電位離子通道(Transientre-ceptorpotentialionchannel，TＲP)的開放與敏化。TＲ-PV1的激活引發局部CGＲP、SP等神經肽釋放，從而放大疼痛信號;TＲPV4的激活誘導ATP胞吐并作用于黏膜下神經的ATP受體導致內臟感覺神經元持續激活［12］。此外，TＲP通道還能夠直接檢測并對機械、溫度及化學刺激做出反應，FGIDs常常表現為胃腸對機械擴張、溫度、食物及環境(炎癥、腸道菌群)刺激的敏感度增加，這與TＲP通道的敏化相關。傷害性信號從腸道傳入中樞，谷氨酸、γ－羥基丁酸與甘氨酸等神經遞質介導了中樞敏化過程，首先敏化的部位是脊髓背角，脊髓背角匯聚內臟疼痛信號，此部位的敏化不僅會導致其對胃腸道的傷害性信號反應性增強、腦干及丘腦相關核團興奮性增加，還會導致感覺神經元對軀體其他刺激反應增加，引起牽涉痛［13］。腦區的功能異常也是內臟超敏反應發展和維持的重要因素之一。有研究表明，IBS患者對直腸擴張和疼痛的腦激活區域與健康人有所不同［14］，且情緒和內臟感覺加工相關的腦區也有明顯結構和功能連接性的改變［15］。慢性疼痛引發的不良情緒可能進一步加重FGIDs患者病情，造成惡性循環。因此，如何糾正“腦腸交互障礙”是治療FGIDs的關鍵。

3針灸通過“腦腸交互”治療功能性胃腸病的效應機制

3．1針灸對腦腸軸相關神經－內分泌－免疫網絡的調節作用機制針灸的作用特點是通過激發或誘導體內的固有調節系統，即神經－內分泌－免疫網絡(Neuro－endocrine－immunitynetwork，NEI)，恢復機體內穩態。針刺信號在中樞經過復雜整合后，可激發自主神經通路、HPA軸調節下游免疫網絡，并進一步調節腸道菌群，調節FGIDs患者胃腸穩態，恢復其胃腸功能。3．1．1通過交感神經脊髓反射抑制胃運動早期研究表明，針刺腹部穴位如氣戶、梁門及氣海能通過激活胃交感神經分支傳出神經活動抑制胃運動［16－17］。

3．1．2通過迷走－胃腸投射系統促進胃腸運動電針足三里穴能夠通過增加迷走神經活性，抑制由迷走神經膽堿能神經元介導的交感神經活性增強，進而改善FD大鼠的胃運動延遲。此外，電針刺激四肢(曲池、上巨虛與足三里)、背部(胃俞)和腹部(天樞)穴位均能通過激活膽堿能通路促進遠端結腸運動［18］。進一步研究發現，電針足三里穴通過抑制迷走神經背核中突觸前μ－阿片受體表達，增強了N－甲基－天冬氨酸受體(N－methyl－D－aspartate－receptor，NMDAＲ)介導的突觸傳遞，進而增強迷走神經活動［19］。另有研究發現［20］，電針胃俞同樣增加了NMDAＲ介導的迷走神經背核突觸傳遞，促進了胃運動，這提示迷走神經主要介導了針刺促進胃腸運動過程，且該過程可能具有相同的中樞內機制。

3．1．3通過迷走神經－免疫途徑抗炎電針足三里穴能夠抑制迷走神經背核膽堿能神經元中的γ－氨基丁酸A型受體表達，從而刺激迷走神經活動，上調腸肌中乙酰膽堿(Acetylcholine，Ach)、α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChＲ)表達水平，巨噬細胞等合成和分泌細胞因子的細胞上Ach與α7nAChＲ結合后通過激活JAK/STAT信號通路抑制炎癥因子腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白介素－6(IL－6)的釋放，減輕胃腸炎癥反應［21］。

3．1．4通過糾正HPA軸功能紊亂緩解內臟超敏反應急性精神壓力狀態下，FGIDs患者的HPA軸常表現為過度激活狀態，CＲF、促腎上腺皮質激素(Adreno－cortico－tropic－hormone，ACTH)顯著升高［22］。研究表明，艾灸命門穴能夠降低IBS大鼠血清中促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropinreleasinghormone，CＲH)、ACTH與皮質酮含量［23］。電針天樞足三里、三陰交與太沖穴可降低IBS大鼠下丘腦中CＲH及其受體CＲH－1Ｒ在下丘腦中的表達，恢復下丘腦CＲH至正常水平，同時降低胃腸黏膜中CＲH－1Ｒ表達［24］。

3．2針灸對腸道菌群的調節作用針灸能夠有效調節IBS大鼠模型腸道失衡，增加腸道微生物多樣性及有益菌豐度，降低有害菌豐度［25－27］。進一步研究其機制發現炎性小體－6(Nod－likereceptors6，NLＲP6)可能是針灸調節腸道菌群的關鍵靶點。NLＲP6在腸道中高度表達，一方面其能通過抑制巨噬細胞和中性粒細胞中核因子NF－κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導通路，下調炎性因子表達進而抑制炎癥反應;另一方面其能夠通過促進抗菌肽分泌，參與塑造腸道菌群－宿主互作界面，調節腸道菌群穩態。BaoCH等發現［28］，艾灸足三里、天樞穴能夠增加IBS模型大鼠腸組織中NLＲP6的表達，降低大腸桿菌豐度，升高乳酸桿菌、雙歧桿菌和普拉梭菌數量，同時降低白介素－18(IL－18)等炎癥因子表達，抑制腸道炎癥。然而，NLＲP6是否介導針刺調節腸道菌群的機制還需進一步研究。

3．3針灸對功能性胃腸病痛覺敏化的調節作用機制針灸能夠緩解FGIDs引起的腹痛和牽涉痛，在其外周機制方面，針灸一方面通過影響腸神經元———免疫細胞互作改善腸道微環境，抑制傷害性信號產生，改善FGIDs內臟超敏反應。艾灸或電針雙側上巨虛穴可降低結腸中肥大細胞數量及肥大細胞脫顆粒率［29］，下調肥大細胞TLＲ4表達［30］。TLＲ4表達于單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞等多種免疫細胞中，并通過核轉錄因子－κB(NF－κB)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑啟動細胞內信號轉導，促進炎癥介質的合成和釋放［31］。因此，抑制其活化能夠降低結腸炎性因子水平，緩解IBS大鼠的內臟高敏感性。此外，電針足三里穴可抑制TLＲ4/髓樣分化因子88(MyD88)通路降低結腸組織M1型巨噬細胞表達，上調M2型巨噬細胞表達，進而下調結腸巨噬細胞中NLＲP3/IL－1β，抑制結腸及血清中IL－6、IL－12、IL－17、TNF－α和血清干擾素－γ(IFN－γ)等促炎因子表達，減輕腸道炎癥［32］。另一方面，針灸能夠通過抑制關鍵神經肽SP、降鈣素相關基因肽(CGＲP)及5－HT等表達［33］，抑制痛覺信號傳導。中樞水平，艾灸天樞、上巨虛穴能夠降低脊髓背角中NＲ1和NＲ2B的表達，抑制興奮性谷氨酸鹽與NMDA受體結合，減少激活的鈉離子通道數量，從而抑制蛋白激酶C調節區功能，抑制中樞痛覺傳導過程［34］。進一步細胞內信號通路轉導研究發現電針足三里、上巨虛穴能夠抑制脊髓背角中P2Y1受體及其下游PKC和EＲK1/2的磷酸化，進一步抑制星形膠質細胞的活性［35］，減輕神經炎癥，抑制脊髓水平痛覺信號傳導，從而緩解IBS大鼠內臟超敏反應。

4小結

腦腸軸是針灸調動多靶點、多系統調節胃腸功能的結構基礎，現有研究已經證明，針灸能夠激活迷走神經和交感神經，雙向調節胃腸運動;激活膽堿能抗炎通路作用于免疫細胞，抑制腸道炎癥;調節HPA軸，抑制內臟超敏反應;同時可糾正腸道菌群失衡，改善腸道微環境;并經多條途徑抑制FGIDs的痛覺敏化。以上機制提示針灸能夠通過調節腦腸軸交流環路中多個作用靶點改善FGIDs的相關病理進程和癥狀。此外，研究證實針刺不同部位腧穴可激活不同自主神經通路雙向調節胃腸運動，去年發表在《Neuron》上的1項研究發現［36］，后肢區域的低強度電針會驅動迷走神經－腎上腺軸，產生依賴于NPY+腎上腺嗜鉻細胞的全身抗炎作用，而腹部高強度的電針通過脊髓交感神經軸激活NPY+脾去甲腎上腺素能神經元抗炎，這些研究在一定程度上揭示了針灸驅動不同自主神經通路調節胃腸運動、抗炎的穴位特異性和強度依賴性，胃腸道運動功能紊亂和腸道炎癥是FGIDs的顯著病理特點之一，進一步探索自主神經在針灸治療FGIDS中的作用將有助于針對FGIDs的復雜癥狀優化臨床治療方案。目前，對FGIDs病理機制的研究已有卓越進展，針灸調節“腦腸交互”過程，如“針刺－神經－免疫”機制也已取得初步進展，但要闡明針灸調節自主神經、HPA軸與免疫細胞和腸道菌群之間的上下游關系或可能產生的級聯反應，仍需深入研究。因此，未來基于“腦腸交互”復雜作用，系統整體地把握針灸作用機制將有助于最大發揮針灸效應，提高針灸治療FGIDs的臨床療效。

作者:張悅 徐枝芳 李亞男 姚開芳 陳志翰 郭義 單位:天津中醫藥大學實驗針灸學研究中心 天津中醫藥大學 國家中醫針灸臨床醫學研究中心